Сартаны или ингибиторы апф что лучше

Артериальная гипертензия: обзор препаратов

Тонкости консультирования клиентов аптеки с рецептами на ингибиторы АПФ и сартаны

Артериальная гипертензия — самая распространенная сердечно-сосудистая патология, которой страдает около 40 % взрослого населения Европы [1]. Разумеется, это приводит и высокому спросу на антигипертензивные препараты независимо от сезона. И хотя в задачу первостольника прежде всего входит предложить несколько вариантов ЛС согласно выписанному в рецепте МНН, ему также предстоит разъяснять побочные эффекты, дозировку, а иногда и отвечать на вопросы об особенностях механизма действия. Поэтому мы решили предложить нашим читателям цикл статей о группе антигипертензивных препаратов и особенностях работы с запросами на них. Начнем с блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

РААС: основа основ

Прежде чем приступить к описанию препаратов, ненадолго погрузимся в тонкости фармакологии и еще раз вспомним, каков механизм действия ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, или РААС.

РААС — сложная гормонально-ферментативная система, в которую вовлечены практически все органы и ткани организма, но ключевые роли в ней принадлежат печени, почкам, надпочечникам и легким.

В печени постоянно синтезируется альфа-2‑глобулин ангиотензиноген. В то же время в почках вырабатывается фермент ренин в ответ на снижение внутрипочечного давления, снижение доставки натрия и хлора, а также на гипоксию. Он поступает, так же как и ангиотензиноген, в системный кровоток, где и связывается с ним с образованием ангиотензина I.

Ангиотензин I — вещество практически инертное. Он не действует на сосуды и является лишь предшественником активного компонента ангиотензина II. В образовании последнего наряду с ангиотензином I участвует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), который вырабатывается в легких.

Ангиотензин II — главное звено схемы РААС. Он проявляет мощный сосудосуживающий эффект и воздействует на органы-мишени, в которых расположены рецепторы к нему. Прежде всего речь идёт об эндотелии, сердце и почках. Вот почему высокий уровень ангиотензина II связан не только с повышением давления, но и с поражением сосудистой стенки, миокарда, почек и с развитием хронической сердечной и почечной недостаточности.

Кроме того, ангиотензин II вызывает усиление синтеза гормона надпочечников альдостерона. Последний участвует в контроле артериального давления (АД), регулируя гомеостаз калия, натрия и объема внутриклеточной жидкости. Под его влиянием повышается давление, увеличивается чувствительность гладких мышц сосудов к сосудосуживающим веществам, в том числе ангиотензину II.

Таким образом, РААС напрямую вовлечена в драму под названием «артериальная гипертензия», играя в ней одну из главных ролей. К счастью, существует возможность заблокировать эту систему. Сделать это позволяют препараты двух фармакологических групп — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА, они же сартаны).

Первый класс препаратов — ингибиторы АПФ

Препараты этой группы стали одним из первых классов ЛС, которые эффективно снижают активность РААС, — их разработка началась еще в 60‑х годах прошлого века [2]. Сегодня они входят в категорию так называемых «лекарств, спасающих жизни» (life-saving drugs), в связи с доказанной способностью улучшать прогноз при ряде сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [2].

Ингибиторы АПФ: механизм действия и эффект

Ингибиторы АПФ снижают уровень циркулирующего ангиотензина II за счет блокады ангиотензинпревращающего фермента, что обусловливает комплексный фармакологический эффект:

  • антигипертензивный;
  • кардиопротективный;
  • ангиопротективный;
  • антиатеросклеротический;
  • противовоспалительный.

При приеме препаратов группы ингибиторы АПФ также улучшается углеводный обмен: повышается чувствительность тканей к инсулину и улучшается метаболизм глюкозы.

Показания и свойства

Спектр активности иАПФ позволяет использовать их при артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, нефропатиях и остром инфаркте миокарда [3].

Ингибиторы АПФ относятся к группе антигипертензивных препаратов, которые определенно снижают АД и замедляют прогрессирование сердечной недостаточности, что определяет их широкое применение в кардиологии. Данные обзора с участием 158 998 пациентов с АГ показали, что прием иАПФ позволяет снизить смертность от всех вышеперечисленных причин. Это — существенное преимущество препаратов иАПФ, в том числе и по сравнению с блокаторами ангиотензина II [4].

Однако иАПФ все‑таки не способны полностью предотвратить превращение ангиотензина I в ангиотензин II, поскольку существует ряд других ферментов, которые успешно «заменяют» АПФ. Именно так работают, к примеру, ферменты химаза, эластаза и катепсин G [5]. При применении иАПФ эти вещества компенсаторно активируются, и блокада РААС становится неполной. Это — существенный недостаток иАПФ.

О чем предупредить клиента?

Важно! Во время консультации уместно подчеркнуть, что препараты, блокирующие активность РААС — иАПФ и БРА, — при постоянном применении наряду с антигипертензивным эффектом защищают сердце и сосуды, достоверно снижая частоту сердечно-сосудистых катастроф. Это маленькое замечание может послужить убедительным аргументом в пользу регулярного и дисциплинированного употребления таких ЛС, согласно инструкции и рекомендациям врача.

Ингибиторы АПФ: вспомним поименно

Рассмотрим особенности некоторых препаратов — представителей группы иАПФ.

  • Каптоприл — первый непептидный иАПФ, синтезированный в 1975 году [2]. Единственный таблетированный иАПФ, который используется для купирования гипертонического криза. Дозу назначает врач (12,5–50 мг).
  • Лизиноприл — единственный гидрофильный иАПФ, который не накапливается в жировой ткани. Поэтому его рекомендуют при АГ на фоне избыточной массы тела и метаболического синдрома [2].
  • Рамиприл — иАПФ, который в рандомизированном исследовании продемонстрировал значительное снижение общей смертности от ССЗ у пациентов группы высокого риска на 16 %, смертности от инфаркта миокарда — на 20 %, от инсульта — на 32 %, а от хронической сердечной недостаточности на — 23 % [6]. Кроме того, частота развития новых случаев диабета на фоне приема рамиприла была на 33 % ниже, чем в группе плацебо [7].
  • Фозиноприл — иАПФ, который подходит для больных АГ на фоне тяжелой почечной недостаточности, поскольку выводится двумя взаимозаменяемыми путями: через печень и почки.
  • Эналаприл — единственный иАПФ, имеющий парентеральную форму (активный метаболит эналаприла — эналаприлат). Эналаприлат, так же как и каптоприл, применяется для купирования гипертонического криза.
  • Зофеноприл — один из самых липофильных иАПФ. За счет высокой липофильности легко проникает в органы и ткани, проявляя особое сродство к сердцу и сосудам. Оказывает длительное антиишемическое и кардиопротективное действие, проявляет антиоксидантный эффект [8].
  • Спираприл — имеет длительный период полувыведения, что обеспечивает длительное и равномерное антигипертензивное действие. Не требует титрования дозы [9].
  • Хинаприл обладает высокой тканевой специфичностью — подавляет АПФ в плазме, легких, почках, сердце, стенке сосудов. Улучшает функцию эндотелия сосудов, оказывая антиатеросклеротическое действие [10].

Переносимость иАПФ

Предмет особого внимания первостольников, как специалистов, отпускающих препарат, — побочные эффекты иАПФ. Несмотря на в целом благоприятный профиль безопасности, неблагоприятные реакции — слабое звено препаратов этой группы.

О чем предупредить клиента?

  • На фоне приема иАПФ в 1–10 % случаев развивается сухой кашель [6]. По способности его вызывать разные представители группы практически не различаются между собой, и замена одного иАПФ на другой не позволяет улучшить переносимость в этом отношении [11].
  • При приеме монопрепаратов иАПФ крайне редко может возникать отек Квинке (но чаще, чем при приеме других антигипертензивных) [2]. Считается, что ЛС этой группы не вызывают это осложнение, а облегчают его возникновение у предрасположенных пациентов. Отпуская иАПФ, уместно подчеркнуть, что при появлении сложностей с дыханием и одышки необходимо немедленно связаться с лечащим врачом [11].

Второй класс препаратов — блокаторы рецепторов ангиотензина II

Исследования, которые были сконцентрированы на изучении возможностей блокады РААС, привели к открытию группы препаратов, лишенных классического недостатка иАПФ — побочного эффекта в виде кашля. БРА, или сартаны, более полно блокируют РААС, за счет чего обеспечивают лучшую переносимость, чем их предшественники. Несмотря на относительно недавнее введение в клиническую практику — сартаны начали использоваться для длительного лечения АГ только в 1999 году, — представители этой группы сегодня стали одними из наиболее популярных антигипертензивных ЛС [12].

Сартаны: механизм действия и эффект

Фармакологический эффект сартанов идентичен эффекту иАПФ. За счет конкурентной блокады рецепторов ангиотензина II они подавляют вазоконстрикцию, секрецию альдостерона, уменьшают гипертрофию миокарда, а также улучшают функцию эндотелия.

Читайте также:
Соэ при остеохондрозе: общепринятые нормы, как понизить

Механизм действия БРА заключается не в блокаде ангиотензинпревращающего фермента, как в случае с иАПФ, а в блокаде рецепторов ангиотензина АТ1, через которые и реализуется подавляющее большинство физиологических эффектов ангиотензина II (вазоконстрикция и так далее). АТ1‑рецепторы расположены преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, сердце, печени, коре надпочечников, почках, легких и мозге.

За последние 10 лет появились препараты, которые некоторые специалисты предлагают выделить в отдельное, второе поколение БРА. Они не только блокируют АТ1‑рецепторы, но и способствуют нормализации обмена углеводов и липидов.

Показания и свойства

Сартаны, так же как и иАПФ, назначают при целом ряде заболеваний, в том числе при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, перенесенном инфаркте миокарда, диабетической нефропатии, фибрилляции предсердий и метаболическом синдроме. Кроме того, БРА становятся препаратами выбора в ситуациях, когда на фоне приема иАПФ развивается кашель [13].

Доказана эффективность сартанов выраженно снижать артериальное давление и оказывать кардиопротективное действие [13, 14], а также:

  • снижать частоту инфаркта миокарда, инсульта;
  • уменьшать частоту госпитализаций по причине хронической сердечной недостаточности;
  • уменьшать выраженность симптомов ХСН;

Кроме того, некоторые БРА, так же как и иАПФ, снижают вероятность развития диабета и проявляют нефропротективный эффект.

Отдельные представители сартанов

Большинство сартанов имеет схожие свойства и мало чем отличается друг от друга как по фармакокинетическим показателям, так и по гипотензивной и кардиопротективной активности. Но всё же некоторые БРА имеют особенности:

  • Лозартан — первый синтезированный сартан, оказывает урикозурическое действие, то есть повышает выведение мочевой кислоты. Поэтому его целесообразно применять при сопутствующей подагре [4].
  • Валсартан блокирует, наряду с рецепторами АТ1, и рецепторы АТ2, расположенные в сосудах. За счет блокады последних препарат оказывает сосудорасширяющее действие [13].
  • Телмисартан повышает чувствительность тканей к инсулину и усиливает утилизацию глюкозы в мышцах и тканях. При дозировках, используемых для лечения АГ, препарат действует подобно сахароснижающим ЛС — производным тиазолидиндиона (пиоглитазон, росиглитазон). Именно этот препарат некоторые специалисты считают представителем сартанов второго поколения [13].
  • Азилсартана медоксомил — новый сартан, более прочно связывается с рецепторами АТ1 по сравнению с другими БРА, за счет чего оказывает мощный и продолжительный антигипертензивный эффект, превосходящий эффект других сартанов. Препарат повышает чувствительность тканей к инсулину и влияет на массу жировой ткани, снижая ее. Перспективен ЛС для больных АГ, имеющих метаболические нарушения [14].
  • Фимасартан — еще один новый ингибитор БРА, разработанный корейской компанией. Применяется только в качестве антигипертензивного средства [15].

Переносимость сартанов

БРА отличаются хорошей переносимостью, в том числе и по сравнению с иАПФ, поскольку не вызывают кашель. Высокий профиль безопасности препаратов этой группы — залог приверженности больных лечению и успешного результата. Побочные эффекты, которые могут возникать при приеме сартанов, обычно мало выражены. Как правило, они носят преходящий характер и редко становятся основанием для отмены лечения.

О чем предупредить клиента?

  • На фоне приема сартанов очень редко возникают неблагоприятные реакции — по данным исследований, их частота такая же, как при приеме плацебо. Тем не менее зарегистрированы такие побочные эффекты, как головная боль, головокружение и общая слабость. Обычно они проходят сами и не требуют отмены препарата [15].

В заключение еще раз подчеркнем: иАПФ и БРА доказали и гипотензивный, и кардиопротективный эффект. Подавляющее большинство препаратов этих групп (за исключением фимасартана) сегодня применяется для лечения широкого спектра сердечно-сосудистых заболеваний. Единственное важное условие их эффективности — регулярный, длительный прием и соблюдение всех рекомендаций врача. Напомнив об этом посетителю с рецептом на иАПФ и БРА в конце консультации, первостольник выполнит свой профессиональный долг, приобретет лояльного клиента, а заодно внесет свой вклад в борьбу с одним из самых распространенных заболеваний в мире.

  1. Карабаева А. И. и др. Этиология, патогенез, клиническая картина артериальной гипертензии в пожилом возрасте //Вестник Казахского Национального медицинского университета, 2013. № 4.
  2. Saleem T. S. M., Bharani K., Gauthaman K. ACE inhibitors–angiotensin II receptor antagonists: A useful combination therapy for ischemic heart disease //Open access emergency medicine: OAEM. 2010; 2 (51).
  3. Abuissa H. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers for prevention of type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized clinical trials //Journal of the American College of Cardiology. 2005; 46 (5): 821–826.
  4. Кузнецов В. И., Стуров Н. В. Применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II (сартанов) в общей врачебной практике //Земский врач, 2010. № 2.
  5. Васильева А. Д. Блокаторы ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертонии //Русский медицинский журнал, 2007. Т. 15. № 23. С. 1–5.
  6. Linda L. Herman; Khalid Bashir. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors NCBI (дата обращения 31.07.2019). URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK431051/
  7. Осадчий К. К., Подзолков В. И. Сердечно сосудистый континуум: могут ли ингибиторы АПФ разорвать «порочный круг»? //Редакционная коллегия, 2008. С. 7.
  8. Несукай Е. Г. Зофеноприл: ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с особыми свойствами //Український кардіологічний журнал, 2013. № 2. С. 97–102.
  9. Горбунов В. М. Спираприл – современный ингибитор ангиотензинпревращающего фермента //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005. Т. 4. № 3 ч I.
  10. Сычев Д. А. Муслимова О. В. Органопротективные аспекты хинаприла: фармакогенетические аспекты //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2011. Т. 10. № 2. С. 98–101.
  11. Сиренко Ю. Н. Эналаприл в кардиологии и терапии: стандарт эффективности и безопасности среди ингибиторов АПФ //Новости медицины и фармации, 2011. № 13–14. С. 6–8.
  12. Булдакова Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина в клинической практике //Рус. мед. журн., 2008. № 11. С. 1567–1570.
  13. Бронская Г. М., Коршак Т. А., Казакевич Д. В. Клинико-фармакологическая характеристика блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности //Проблемы здоровья и экологии, 2009. № 3 (21).
  14. Чазова A. Е. Возможности нового блокатора рецепторов к ангиотензину II азилсартана медоксомила в лечении артериальной гипертонии у пациентов с метаболическими нарушениями //Системные гипертензии, 2015. Т. 11. № 4. С. 58–61.
  15. По данным ГРЛС на 01.08.2019.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

Место блокаторов рецепторов к ангиотензину в лечении артериальной гипертензии. Ответы на вопросы.

– Уважаемые коллеги! Мы сегодня начинали с кардиологии, и мы снова переходим в эту очень интересную сферу. Продолжит нашу программу профессор Максимов Максим Леонидович, «Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии». Пожалуйста, Максим Леонидович.

Максим Леонидович Максимов, профессор:

– Добрый вечер, уважаемые коллеги! Я думаю, сегодня свою тему «Место блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии» не стоит в столь высоком обществе начинать с актуальности лечения артериальной гипертензии, в общем. Нам всех хорошо известна и актуальность проблемы лечения артериальной гипертензии, известна и опасность этого заболевания, и риски. Поэтому мне хотелось бы сделать акценты именно на тех препаратах, которые сегодня наиболее современно и наиболее актуально применять у данной категории пациентов.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II относятся к основной группе антигипертензивных препаратов наравне с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента, наравне с тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, с антогонистами кальция. Но мне хотелось бы отметить, что самое главное – то, что блокаторы рецепторов ангиотензина входят в тройку наиболее актуальных препаратов, которые способны не только привлечь пациента к хорошим результатам лечения, но продлить жизнь пациента, улучшить прогноз пациента с артериальной гипертензией, и не только с артериальной гипертензией.

Ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и β-блокаторы сегодня применяются практически при любом сердечно-сосудистом заболевании.

Если мы обратим внимание на рекомендации (российские и европейские) по диагностике и лечению артериальной гипертензии, мы увидим, что преимущественные показания к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина находятся практически в лидирующей позиции наравне с часто применимыми ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. Показания гораздо превалируют по сравнению с β-блокаторами и с антагонистами кальция.

Читайте также:
Средство от геморроя при беременности: симптомы, средства при беременности (1,2,3 триместр), домашние мази и свечи, отзывы

Конечно, мы начинали наше знакомство с блокаторами рецепторов ангиотензина с единственного показания – кашля при приеме ингибиторов АПФ. Сегодня у сартанов есть собственные преимущества, собственные доказательные величины, собственные данные клинических исследований, показывающих, что у этой группы лекарственных препаратов есть свои незаменимые акценты на каждой из патологий. Взять хотя бы метаболический синдром (сахарный диабет), обратить внимание на диабетическую и недиабетическую нефропатию и другие заболевания.

Рекомендации по выбору лекарственных препаратов для лечения больных с артериальной гипертензией. Когда мы рассматриваем данную таблицу, мы можем обратить внимание на то, что блокаторы рецепторов ангиотензина – практически в большинстве клинических случаев сопутствующих артериальной гипертензии заболеваний мы можем начинать терапию именно с этой группы препаратов наравне с ингибиторами АПФ, наравне с β-блокаторами и в некоторой степени с тиазидными диуретиками.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II сегодня – это мировые лидеры среди антигипертензивных препаратов. Много лет на лидирующей позиции были такие препараты, как антагонисты кальция, как ингибиторы АПФ. Но сегодня на мировом рынке все-таки лидирующими становятся наиболее безопасные и достаточно эффективные препараты для лечения артериальной гипертензии, которые славятся не только своим основным гипотензивным эффектом, но и так называемыми сайд-эффектами. Это кардиопротективный, вазопротективный, церебропротективный, нефропротективный эффекты, которые могут быть полезны в достаточно широкой группе различных пациентов.

Механизм действия сартанов принципиально отличается от ингибиторов АПФ, хотя, на первый взгляд, мы можем сказать, что эти препараты достаточно похожи между собой. В чем же различие сартанов и ингибиторов АПФ? В том, что ингибиторы АПФ влияют на переход ангиотензина I в ангиотензин II посредством ангиотензин-превращающего фермента. Тем самым снижается содержание ангиотензина II в плазме крове и в тканях. Но сартаны блокируют рецепторы ангиотензина первого типа, тем самым, не снижая уровня ангиотензина II, блокируют его поступление на этот тип рецепторов.

Обращаю ваше внимание, что наряду с ингибиторами АПФ, которые могут быть не совсем компетентны в снижении концентрации ангиотензина II, который появляется альтернативными тканевыми путями. Это первое отличие. С другой стороны, сартаны не снижают количества ангиотензина II, который попадает на другие типы рецепторов ангиотензина, в частности, ангиотензиновые рецепторы второго, третьего и других типов.

Если посмотреть на эффекты блокады АТ 1 рецепторов, которые как раз и снижают, нивелируют, блокады рецепторов ангиотензина, – это снижение проявлений гипертрофии миокарда, снижение риска развития аритмий. Это вазопротективный эффект, в частности, снижение проявления вазоконстрикции, снижение активации перекисного окисления липидов, снижение стимуляции атерогенеза. Необходимо обратить внимание на снижение общей нейро-гуморальной регуляции. И конечно, нефропротективный эффект, такой как: снижение задержки жидкости и натрия, увеличивается почечный кровоток, снижается явление нефроангиосклероза.

С другой стороны, β-блокаторы открывают путь возбуждения рецепторов ангиотензина второго типа, где ангиотензин II полностью раскрывается в таких эффектах, как предотвращение активации симпатоадреналовой системы, уменьшение инсулинорезистентности, блокируется синтез альдостерона, предотвращается гипертрофия и фиброз. В сосудистом русле отмечается вазодилатация и улучшение функции эндотелия, предотвращается развитие атерогенеза. Немаловажно в нефропротективной функции – мы видим уменьшение альбуминурии, снижение давления в почечном клубочке, усиление натрийуреза и также снижение новых случаев сахарного диабета второго типа.

«Валсартан» – один из лидирующих препаратов группы блокаторов рецепторов ангиотензина. Сегодня это мировой лидер среди сартанов. «Валсартан» – это препарат, который имеет достаточно серьезную историю и по времени своего открытия и синтеза, и по тем исследованиям, которые во всем мире проходили и проходят по данному препарату. Сегодня «Валсартан» – это самый изученный блокатор рецепторов ангиотензина, опережающий «Телмисартан» и сильно опережающий другие группы сартанов, как то «Лазортан», «Кандесартан» и другие сартаны.

Сегодня «Валсартан» отметил свое позитивное присутствие более чем в 150 клинических исследованиях, почти 100 тысяч пациентов – это участники международных клинических рандомизированных исследований. Поэтому можно сказать абсолютно точно, что «Валсартан» представляет значительный интерес для современной кардиологии и терапии. В отличие от других сартанов и, в частности, ингибиторов АПФ, «Валсартан» блокирует эффекты АТ1 рецепторов наиболее выражено, в 20 тысяч раз больше, чем он блокирует рецепторы АТ2. То есть это высокоселективный блокатор рецепторов ангиотензина первого типа. Это неконкурентный препарат, соответственно, он не изменяет своего действия в зависимости от уровня ангиотензина II. И также его действие обуславливает двухчасовое присутствие эффектов блокады рецепторов ангитензина, в отличие от ингибиторов АПФ, которые не могут блокировать все пути образования АТ2. Этот эффект еще называется «эффектом ускользания ингибиторов АПФ». Мы можем отметить однозначно, что сартаны – это их класс, эффект, но «Валсартан» здесь, на сегодняшний день, имеет наибольшую доказательную базу и наибольшие точки для контроля эффективности.

«Валсартан» однозначно снижает риск сердечно-сосудистых осложнений, таких, как инсульт, таких, как новые случаи сахарного диабета. Обратите внимание – это очень интересные цифры. «Валсартан» серьезно, существенно снижает риск развития первого и последующих инфарктов и инсультов. «Валсартан» снижает частоту госпитализаций по причине стенокардии. Фармакодинамика и фармакокинетика «Валсартана» также имеют свои специфические особенности. При приеме сартанов отсутствует эффект гипотензии первой дозы, соответственно, он достаточно безопасен на старте терапии. Он достаточно безопасен при длительной терапии, особенно у пожилых пациентов. Внезапная отмена «Валсартана» не сопровождается развитием рикошетной гипертензии. «Валсартан» имеет два пути выведения: 70% через печень и 30% – через почки. Соответственно, это также будет позитивной чертой этого препарата для лечения пациентов высокой группы риска. Метаболизм одного из достаточно известных дженериков «Валсартана» не осуществляется через систему цитохром Р450. Это обеспечивает отсутствие взаимодействий.

Таким образом, я хотел бы подчеркнуть, что «Валсартан» сегодня и блокаторы рецепторов ангиотензина – это не только эффективные и безопасные препараты в монотерапии, но, безусловно, эти препараты важно и нужно принимать в комбинации с другими гипертензивными препаратами, такими, как тиазидные диуретики. И мы знаем не только комбинацию, но и фиксированные комбинации таких препаратов – это препараты, скомбинированные с антагонистами кальция дигидропиридинового ряда, в частности, с «Амлодипином». Нам прекрасно известны препараты фиксированной комбинации «Валсартан» плюс «Амлодипин», «Валсартан» плюс недигидропиридиновые антагонисты кальция. Зелеными стрелочками на данной схеме обозначены рациональные, полноценные комбинации, которые обладают не только способностью существенно снизить артериальную гипертензию. Также эти комбинации характеризуются небольшим количеством побочных эффектов и, что самое главное, способных существенно снизить риск и сердечно-сосудистых событий, и защитить органы-мишени от достаточно серьезных поражений, которыми и опасно развитие артериальной гипертензии.

Артериальное давление здорового человека имеет суточные пики и спады, и, что интересно, и сартаны все, и «Валсартан», в частности, обладают способностью нормализовать суточный ритм артериального давления. На данном слайде представлены собственные исследования одного из дженерических препаратов «Валсартана» – «Вальсакор», – на котором показано, что количество нормальных профилей артериального давления по суточному мониторированию выглядит достаточно существенно по сравнению с количеством паталогических профилей. Что показывает не столько эффективность, сколько безопасность данного препарата в лечении пациентов каждый день многие месяцы и годы. Вариабельность артериального давления также влияет на прогноз лечения пациентов, соответственно, мы можем понимать, что «Валсартан» способен позитивно настроить и снизить количество нерегулируемых подъемов давления. Доказано, что вариабельность артериального давления является фактором, определяющим в течение 7 лет массу миокарда, уровень креатинина и изменения глазного дна, то есть чем выше вариабельность, тем выше повреждение органов-мишеней. Если препарат способен снижать данную вариабельность, уменьшать эти пики снижения и повышения артериального давления, – здесь видно четкое влияние на прогноз и состояние органов-мишеней.

В чем позитивность и почему я выбрал для сегодняшней презентации один из основных дженерических препаратов «Валсартана» – «Вальсакор»? В том, что наравне с данными самого «Валсартана» «Вальсакор» имеет собственные данные клинических исследований, такие как применение «Валсартана» у спортсменов-тяжелоатлетов, показывая, прежде всего, безопасность лекарственного препарата, нормализацию вариабельности артериального давления. Не было отмечено плохой переносимости ни одним пациентом, что, конечно же, характерно не только целиком для класса сартанов, но и для «Вальсартана», прежде всего.

Читайте также:
Как понизить давление в домашних условиях срочно

В качестве заключительного слайда… Я немножечко пролистаю. Я хотел бы подчеркнуть необходимость комбинации даже такого эффективного класса препаратов, как сартаны, с другими гипотензивными препаратами. Например, гидрохлортиазид. Однозначно доказано, что, во-первых, комбинации наиболее приемлемы у пациентов с высоким риском второй, третьей степени артериальной гипертензии. С другой стороны, наличие наиболее комбинируемого класса препаратов, коими являются тиазидные диуретики, мы можем сказать, что фиксированная комбинация «Валсартана» плюс гидрохлортиазид, фиксированная комбинация сартанов, в принципе, с тиазидными диуретиками сегодня показала и удобность применения, как для пациента, что определяет комплаенс. И, конечно же, удобность титрования дозы, что определяет удобство и для врача, в том числе.

– Смотрите, что пишут. «Ужасная комбинация, комбинация ингибитора АПФ и сартана – это ужасно». Мы и не говорим, что хорошо.

Максимов М.Л.:

– Мы и не говорили. Я готов показать слайд, там была комбинация с тиазидными диуретиками, с антагонистами кальция и с антагонистами кальция недигидропиридинового ряда. С ингибиторами АПФ – это не рационально комбинировать сартаны. Были статьи по поводу комбинации ингибиторов АПФ с сартанами в лечении хронической сердечной недостаточности. Ни в лечении ИБС, ни в лечении артериальной гипертензии такая комбинация, конечно же, не показана. Абсолютно с вами согласен.

– Я хочу сказать, тоже добавлю, на эту тему немножко поговорим. Действительно, тестировались гипотезы, например, в исследовании ONTARGET, что же лучше? Казалось бы, если заблокировать ренин-ангиотензин-альдостероновую систему на всех уровнях, где только можно, то мы получим много бенефитов, нет. Не получаем мы особых бенефитов, хотя комбинация блокаторов альдостерона, например, сперонолактона и ингибиторов АПФ или сартанов важна, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Посмотрите, насколько все-таки какие-то сенсационные явления интересны. Вот опять вопросы. Скажите, что вы скажете о повышенном онкориске сартанов?

Максимов М.Л.:

– Повышенный онкориск сартанов – это, скорее, какие-то пережитки маркетинговых войн, чем это научные данные. Онкорисков у сартанов на сегодняшний день не доказано, не подтверждено никаким исследованием.

– Снова разные слушатели и зрители пишут. Ваше отношение к одновременному назначению ингибиторов АПФ и сартана?

Максимов М.Л.:

– Одновременно ингибиторы АПФ и сартаны при артериальной гипертензии назначать нецелесообразно.

– Из Бишкека нам пришло сообщение от Исмаил-ала. Большое спасибо, замечательная программа, особенно сартаны и современное воззрение на нефропротекцию.

Средства, блокирующие ангиотензинные АТ1–рецепторы

В нашем организме ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) представляет собой сложный ферментативно–гормональный биологический процесс. Данная система принимает активное участие в поддержании нормальных показателей артериального давления, обеспечивает водно–солевое равновесие в организме и поддерживает кислотно–щелочной баланс крови.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии института фармации им. А.П. Нелюбина Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.

В нашем организме ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) представляет собой сложный ферментативно–гормональный биологический процесс. Данная система принимает активное участие в поддержании нормальных показателей артериального давления, обеспечивает водно-солевое равновесие в организме и поддерживает кислотно–щелочной баланс крови. Именно этой системе отводится важнейшая роль не только в патогенезе артериальной гипертензии, но и других ССЗ.

Главная эффекторная задача в РААС отдана ангиотензину II (АТII). АТII (октапептид) образуется в результате нескольких последовательных биохимических реакций. В секреторных гранулах юкстагломерулярного аппарата почек вырабатывается протеолитический фермент ренин, высвобождающийся в кровь. В кровяном русле из неактивного белка ангиотензиногена (полипептида, альфа2–глобулиновой фракции сыворотки) под действием ренина образуется неактивный декапептид АТI. Ренин разрывает в молекуле ангиотензиногена пептидную связь, образованную двумя остатками лейцина с образованием АТI. Под действием ангиотензин–превращающего фермента (АПФ), также присутствующего в плазме крови, происходит конверсия АТI в АТII. АПФ отщепляет от биологически неактивного АТI две молекулы аминокислоты, превращая его в высокоактивный АТII, с периодом полураспада 12 мин. АПФ — это цинксодержащая дипептидиловая карбоксипептидаза (кининаза–II), которая локализуется на эндотелиальных клетках, капиллярах легких, в паренхиме почек, сердца и надпочечниках. Фермент АПФ не обладает избирательностью действия и параллельно осуществляет инактивацию физиологического вазодилататора брадикинина, расширяющего периферические артериолы.

АТII считается основным высокоактивным пептидом, циркулирующим в РААС. Это наиболее сильный вазоконстриктор прямого действия, способный суживать артерии и вены, провоцировать сокращение периферических кровеносных сосудов, что приводит к скачку вверх кровяного давления. АТII стимулирует выработку катехоламинов из мозгового слоя надпочечников, повышая симпатический тонус. Из коры надпочечников в кровь он усиливает секрецию минералокортикоидного гормона — альдостерона, вызывающего задержку натрия и потерю калия в организме, сужает сосуды в почках, поднимает давление в почках и увеличивает общий объем циркулирующей крови. АТII оказывает влияние на ЦНС, при этом нарастает выработка антидиуретического гормона — вазопрессина, последний повышает реабсорбцию воды и возникает чувство жажды, что, в свою очередь, приводит к обилию жидкости в организме и возникновению отеков.

При длительном процессе концентрации АТII в крови и тканях усиливается образование коллагеновых волокон и развивается гипертрофия гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. В результате стенки кровеносных сосудов утолщаются, уменьшается их внутренний диаметр, что приводит к поднятию артериального давления. Помимо этого, происходит истощение и дистрофия клеток сердечной мышцы с их последующей гибелью и замещением на соединительную ткань, что является причиной развития сердечной недостаточности. Вот почему необходимо подавлять чрезмерную активность АТII в кровяном русле и тканях больных не только гипертонией, но и ряда других заболеваний.

Было установлено, что ЛС группы “Ингибиторы АПФ” (ИАПФ) полностью не устраняют влияние АТII, остаются альтернативные пути его образования, влияющих на АД. В тканях превращение АТI в АТII катализируют другие ферменты. В стенке артерий под действием АПФ образуется только 30% АТII, тогда как в тканях под действием химазы и катепсина G — около 70%. Поэтому терапевтическая эффективность при применении ИАПФ у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) и сердечной недостаточностью часто бывает ограничена. При лечении ИАПФ образование АТII уменьшается, а содержание в крови и тканях БАВ, таких как брадикинин, гистамин, нейропептид Y, субстанция Р, простагландин Е2, — повышается, что связано с развитием побочных результатов.

Почти все эффекты активации РААС в крови и тканях объясняются действием АТII на специфические ангиотензиновые рецепторы (АТR). Наибольшее сродство АТII имеет к АТ1–рецепторам (I типа), которые локализуются преимущественно в гладкой мускулатуре кровеносных сосудов, сердце, отдельных областях мозга, печени, почках, коре надпочечников. Поэтому в 1990–х гг. были предложены блокаторы АТ1– рецепторов, и первый в этой группе был Лозартан (Козаар) — препарат, с которого началась эра “сартанов”, на основе которых сегодня созданы уже несколько поколений ЛП.

Сартаны

Еще недавно у данной группы ЛС в рекомендациях ВОЗ/МОГ было единственное показание — развитие кашля на прием ИАПФ. В настоящее время “сартаны” стали наиболее применяемой группой для коррекции многих патологических состояний.

Группу “Сартаны” (далее — сартаны) также называют блокаторами АТ1–рецепторов (БРА) или антагонистами (ингибиторами) АТII. По химической структуре сартаны делятся на 3 основные подгруппы:

  • Бифениловые производные тетразола: лозартан, ирбесартан кандесартан, валсартан, фимасартан, озилсартан.
  • Небифениловые производные тетразола: телмисартан, олмесартан.
  • Небифениловые нететразоловые соединения (производное акриловой кислоты): эпросартан.

В зависимости от наличия активного метаболита среди сартанов выделяют пролекарства и активные ЛС. К пролекарствам относятся: Лозартан и его фармакологически активный метаболит (Е 3174), Кандесартан и его активный метаболит (CV-11974), Азилсартана медоксомил превращается в активную молекулу азилсартана, Олмесартан медоксомил и его активный метаболит (CS-866).

Активными ЛС являются Валсартан, Ирбесартан, Телмисартан, Эпросартан, Фимасартан.

В зависимости от типа антагонизма с АТII их делят на селективные конкурентные антагонисты — лозартан, эпросартан, олмесартан, азилсартан и неконкурентныевальсартан, ирбесартан, кандесартан, телмисартан.

В основе механизма действия сартанов лежит воздействие на РААС, с уменьшением ее активности. Данные ЛС блокируют АТ1–рецепторы, ослабляют эффекты АТII и опосредованно повышают активность АТ2–рецепторов (II типа). Среди эффектов, которые опосредуются через рецепторы II типа, возникает: вазодилатация, высвобождение оксида азота, стимуляция апоптоза, антипролиферативное действие и др.

Читайте также:
Зачем нужен тальк при шугаринге

Блокаторы АТ1–рецепторов имеют ряд преимуществ перед ИАПФ. ЛП более специфично и значительно подавляют сердечно–сосудистые эффекты активации РААС, блокируют негативные действия АТII, стимулируют при этом защитные эффекты, нарушают деградацию брадикинина, способствуя синтезу простациклина и оксида азота.

Сартаны устраняют действие АТII на сосуды, которые “отказываются” сокращаться, отчего нет артериальной вазоконстрикции и повышения АД. Оттого не происходит задержки натрия и воды. Кроме того, антагонисты АТII взаимодействуют с пресинаптическими рецепторами норадренергических нейронов, что приводит к значительному уменьшению высвобождения норадреналина в синаптическую щель и предотвращению симпатической вазоконстрикции.

Применение сартанов вызывает ремоделирование сосудистой стенки и миокарда, улучшается внутрисердечная гемодинамика, возникает уменьшение полости сердца и регрессия гипертрофии левого желудочка. Препараты снижают симпатическое влияние, повышенную эктопическую активность миокарда и оказывают стабилизирующее воздействие на кардиомиоциты. Отмечается и наличие антиаритмических свойств. Таким образом, ингибирование активности РААС сводит к минимуму сосудистое воспаление, способствует замедлению развития атеросклероза и исключают возможность накопления БАВ и связанных с ними нежелательных реакций.

Степень специфического сродства — аффиннитет (лат. affinitas — родственность) средства с АТ1–рецепторами обеспечивает прочность биомолекулярного комплекса со специфическими рецепторами и скорость диссоциации этой связи, что коррелирует с длительностью действия ЛС. По степени аффинности к рецепторам препараты располагаются в убывающей последовательности: кандесартан > олмесартан > телмисартан > валсартан > ирбесартан > лозартан.

Сартаны помимо гипотензивного действия положительно влияют на работу внутренних органов, проявляют кардиопротективный, ренопротективный, вазопротективный церебропротективными эффекты.

Сартаны имеют малую роль в концентрации глюкозы, показателях холестерина и пуринов в крови, но повышают чувствительность ткани к инсулину, за счет чего уменьшается инсулинорезистентность.

В ходе КИ, у пациентов, принимающих сартаны, редко возникали отеки, эректильная дисфункция и андрогенный дефицит. Практически не наблюдается частота развития острых аллергических реакций, таких как анафилактический шок или приступы сухого кашля.

ЛП редко вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, крайне редко — гиперкалиемию и гипонатриемию. Наиболее часто возникали головная боль и головокружения, боль в спине и миалгии, нарушения функции почек. В целом при применении данной группы ЛП не было отмечено клинически значимых изменений лабораторных показателей.

Лозартан, табл. 12,5 мг, 25 мг, 50 мг, 100 мг (ТН “Козаар”, “Лозап”, “Вазортенз”, “Презартан”, “Лориста”) — первый непептидный блокатор АТ1–рецепторов, основные фармакологические эффекты которого обусловлены его активным метаболитом, который в 10–40 раз сильнее исходного препарата лозартан. Антигипертензивный эффект при назначении его в суточной дозе 50 мг и 100 мг один раз в день сохраняется 24 часа. По антигипертензивной эффективности лозартан не уступает бета–блокаторам, антагонистам кальция и ИАПФ, но лучше переносится больными и меньше вызывает побочных явлений. В отличие от других сартанов ЛП обладает урикозурическим действием, уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты; также тормозит транспорт уратов в проксимальных почечных канальцах. К благоприятным эффектам Лозартана можно отнести торможение активации тромбоцитов.

Кандесартан (ТН “Атаканд”, “Кандекор”, “Ангиаканд”, “Ордисс”, “Гипокарт”, “Ксартен”) — для ЛП характерна высокая селективность, сродство к АТ1–рецепторам, прочность связи в 80 раз выше, чем у лозартана. ЛП обладает высокой липофильностью, оказывает длительное дозозависимое снижение АД: одноразовый прием вне зависимости от приема пищи обеспечивает снижение АД на сутки. Нефропротективный эффект после приема связан с увеличением почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации, снижением почечного сосудистого сопротивления и фильтрационной фракции. Ни ингибиторы, ни индукторы микросомальных цитохромных ферментов не оказывают существенного влияния на фармакокинетику этого ЛП.

Ирбесартан, табл. 150 мг, 300 мг (ТН “Апровель”, “Ирсар”, “Ирбис”) высокоселективный неконкурентный блокатор АТ1–рецепторов, который в 10 раз сильнее связывается с рецепторами, чем лозартан. ЛП снижает концентрацию альдостерона в плазме крови и не подавляет фермент АПФ, уменьшает постнагрузку, системное артериальное давление и давление в “малом” круге кровообращения. Обладает высокой липофильностью и более длительным дозозависимым действием. Гипотензивное действие развивается в течение 1–2 недель и достигает максимума эффективности через 4–6 недель после начала терапии.

Важно! Противопоказан в период беременности и лактации.

Валсартан, табл. 40 мг, 80 мг, 160 мг (ТН “Диован”) — относится к специфическим антагонистам АТII, избирательно блокирует АТ1–рецепторы. Сродство валсартана АТ1–рецепторам в тысячи раз выше, чем к рецепторам подтипа АТ2. После однократного приема ЛП гипотензивный эффект поддерживается в течение суток. В контролируемых КИ у пациентов с АГ частота нежелательных явлений была сравнима с плацебо. Отмена в терапии не вызывает развития рикошетной гипертензии, также отсутствует гипотония первой дозы. ЛП не вызывает повышение уровня гликемии (не изменяет липидный профиль), триглицеридов и мочевой кислоты.

Телмисартан, табл. 40 мг, 80 мг (ТН “Микардис”, “Телзап”, “Телмиста”, “Телсартан”) — считается самым мощным из сартанов, т.к. помимо блокады рецепторов AT1, значительно активирует противовоспалительные ядерные рецепторы PPARγ, уменьшает воспаление и метаболические изменения и играет важную роль в нейропротекции (подробнее о применении см. в инструкции).

Начало гипотензивного действия после первого приема 80 мг отмечается в течение 3 часов и может пролонгироваться до 48 час.

Эпросартан, табл. 600 мг (ТН “Теветен”) — связывается с АТ1–рецепторами сосудов сердца, почек и коры надпочечников, образуя с ними прочную связь. ЛП оказывает вазодилатирующее, гипотензивное и опосредованно диуретическое действие; не оказывает отрицательного влияния на концентрацию в крови глюкозы, общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности. Нефропротективное действие связано с увеличением почечного кровотока, скорости клубочковой фильтрации, уменьшением выведения альбуминов. Внезапное прекращение приема эпросартана после его применения в течение длительного периода не сопровождается синдромом отмены.

Олмесартана медоксомил, табл. 10 мг, 20 мг и 40 мг (ТН “Кардосал”) — отличается наличием прочного продолжительного связывания с АТ1–рецепторами, что обеспечивает наибольшую его эффективность при наблюдении АД. Препарат практически не связывается с АТ2–рецепторами. При АГ вызывает дозозависимое продолжительное снижение АД и значительно снижает риск осложнений ССЗ. Гипотензивное действие ЛП зависит от дозы, развивается в течение первых 2 недель, максимальный эффект — приблизительно через 4–8 недель после начала терапии.

Азилсартана медоксомил, табл. 20 мг, 40 мг, 80 мг (ТН “Эдарби”) — допущен к использованию в США в 2011 г. для лечения больных с АГ и показал благоприятные результаты в снижении и контроле за АД. В 2012 году данный лекарственный препарат был одобрен для лечения АГ и в Японии. Азилсартана медоксомил является более эффективным, чем кандесартан в способности уменьшать плазменные концентрации глюкозы и жирных кислот. Также было доказано, что это азилсартан медоксомил уменьшает инсулинорезистентность, независимо от характера питания, увеличения массы тела или активации жировой PPAR–γ (Peroxisome proliferatorт– activated receptor gamma) — главного регулятора адипогенеза и вовлеченного в патологию множества заболеваний, включая ожирение, диабет, атеросклероз. Азилсартан может с достаточной эффективностью использоваться у больных с АГ в сочетании с инсулинорезистентностью, метаболическим синдромом и внести потенциальный вклад в дело уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений у лиц с высоким коронарным риском. Он модулирует многие метаболические функции участвующие в развитии и прогрессировании атеросклеротического процесса.

Фимасартан калия тригидрат, табл. 60 мг, 120 мг (ТН “Канарб”) — мощный блокатор АТ1–рецепторов, изученный в широком спектре доклинических и КИ в Республике Корея. Многоцентровые, рандомизированные КИ завершились в 2016 году. После однократного перорального приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг максимум терапевт. Воздействия достигается спустя 6-8 час. и в полной мере может пролонгироваться до 48 часов. Для пациентов с легкой степенью хронической почечной и печеночной недостаточности начальной коррекции дозы ЛП не требуется.

При средней и тяжелой печеночной недостаточности — не рекомендован.

Важно! Применение ЛП у беременных женщин, и только еще планирующих беременность, противопоказано.

Читайте также:
Как похудеть при помощи ходьбы

Артериальная гипертензия является одним из наиболее значимых факторов риска возникновения ССЗ. Применение сартанов для снижения АД до рекомендованного нормального уровня взаимосвязано с максимальным снижением риска неблагоприятных сердечно–сосудистых осложнений, повышением качества и увеличением продолжительности жизни больных.

Ингибиторы АПФ: их безопасность и соотношение польза-риск в клинической практике. Интервью “Лечащего врача”.

Мы встретились с С.Ю.Марцевичем, профессором кафедры доказательной медицины ФДПОП Первого МГМУ имени И.М. Сеченова, чтобы выяснить, насколько обоснованно беспокойство по поводу безопасности ингибиторов АПФ и должно ли это повлиять на клиническую практику.

ЛВ: Существуют основные классы препаратов, которые давно известны и хорошо изучены. Как на их фоне можно охарактеризовать профиль безопасности ингибиторов АПФ?

С.Ю.Марцевич: Такие препараты, как бета-блокаторы, статины, иАПФ – огромное достижение современной кардиологии. Они появились где-то в середине-конце 20 века, и они впервые позволили не просто улучшить симптомы болезни, но и повлиять на ее исход, продлить жизнь пациента. Показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний очень высоки, и эти препараты доказали свое влияние не только в исследованиях, но и в общей популяции. Например, в США был проведен анализ, который показал, что за несколько десятилетий применение таких препаратов внесло существенный вклад в снижение смертности населения. Широкое использование этих препаратов – это стратегическое решение, и принципиально иной подход.

Естественно, как и у любых других препаратов, у них есть побочные эффекты. Вопрос в том, какие они, насколько они полно и грамотно выявлены. Чем больше развивается наука оценки побочных действий лекарств, тем менее вероятным становится их серьезный побочный эффект. Все последние группы лекарств очень тщательно тестируются.

Ингибиторы АПФ имеют огромный опыт применения, он исчисляется десятилетиями. Их безопасность доказана как рандомизированными контролируемыми исследованиями, которые легли в основу их внедрения в практику, так и этой самой практикой. Ожидать от них необычных побочных действий достаточно наивно.

ЛВ: А что касается недавнего исследования, опубликованного в журнале BMJ, согласно которому применение ингибиторов АПФ связано с увеличением риска развития рака легких?

С.Ю.: Эта статья, к сожалению, имеет невысокий уровень доказательности. Это чисто наблюдательное исследование. Самым высоким классом наблюдательного исследования считается исследование, основанное на регистре, но это исследование проводилось с использованием базы данных. В отличие от базы данных, регистр имеет заранее поставленную цель: например, изучить побочное действие ингибиторов АПФ. И если бы мы хотели действительно изучить этот вопрос, надо было бы использовать уже имеющийся или создать новый регистр, способный решить поставленную задачу. А база данных, поскольку не создается под конкретную цель, не дает такой точности данных. Если исследование заранее не планирует что-то оценивать, то оно всегда будет ущербным в плане доказанности сделанных выводов.

Если бы эту базу данных планировали использовать для выявления онкологии, то и способы выявления заболеваний и связи с лекарственными препаратами были бы более адекватными. Там же все решается с помощью сложных статистических методов. Но статистические методы никогда не заменят клинических исследований.

Когда с помощью наблюдательных исследований пытаются решить вопросы, не решенные в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), нужно получить две группы больных: те, кто получал препарат и те, кто его не получал. Чтобы снизить вероятность ошибок, эти группы должны быть абсолютно одинаковыми. Авторы утверждают, что им удалось получить сопоставимые группы, но это не так, и это четко видно в таблице 1 из их статьи.

Параметр Вся выборка Пациенты, получавшие антигипертензивную терапию на момент начала исследования
иАПФ Блокаторы рецепторов ангиотензина Другие
Применение статинов 164891 (16,6%) 73510 (35,3%) 4092 (25,5%) 87289 (11,4%)

Табл. 1. (фрагмент). По Hicks Blánaid M, Filion Kristian B, Yin Hui, Sakr Lama, Udell Jacob A, Azoulay Laurent et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study BMJ 2018; 363: k4209.

В группе, получавшей ингибиторы АПФ, статины назначались вдвое чаще. Получается, что в этой группе были более тяжелые больные, получавшие более интенсивное лечение.

Представляется некорректной и сама постановка вопроса. В этой статье показано, что вероятность рака легких увеличивается через 10 лет после начала приема иАПФ. Но ведь речь идет о больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у которых прогноз жизни очень плохой. Сколько они проживут без лечения?

Полученные данные можно трактовать совершенно по-другому. Те больные, которые получали ингибиторы АПФ, были, возможно, спасены от сердечно-сосудистых осложнений за счет применения ингибиторов АПФ, поэтому они прожили дополнительные 10 лет, а после этого умерли. Каждый человек от чего-то рано или поздно умрет, с этим нельзя спорить.

Почему умирали именно от рака легких? Сами авторы анализа дают подсказку: в основном, в этой группе были курильщики. Тогда все становится еще проще: от рака легких умерли те, кто курил.

Почему-то никто не упоминает о том, что в этом же номере BMJ есть 11 комментариев к этой статье. Большинство комментаторов, в том числе, члены редколлегии, пишут, что побочное действие всегда надо соотносить с пользой препарата. А в этой статье о соотношении пользы и риска нет ни слова, авторы сконцентрировались на раке легких, и больше их ничего не интересовало.

ЛВ: А авторы дают какой-то ответ на эти комментарии?

С.Ю.: Нет, может быть, он появится со временем, но пока что авторы ничего не ответили. Они провели дополнительный анализ, и указали, что вывод о раке легких касается только курящих. Это единственное, в чем они сделали какую-то уступку, но сути дела это не меняет.

ЛВ: Вы считаете, что эта информация недостаточно достоверна, чтобы принимать решения о терапевтической стратегии на ее основании?

С.Ю.: Да, именно так. Неграмотность постановки вопроса и дефекты анализа этому мешают. Никаких изменений в лечебной практике быть не должно.

На данном этапе из этой статьи можно сделать только один вывод: авторы сформировали гипотезу, но ничего более.

ЛВ: Бывали ли противоположные ситуации, когда новые данные о каких-то классических препаратах заставляли отказаться от их употребления?

С.Ю.: Это сложный вопрос. Случаи отзыва препаратов бывали, и даже тех, которые применялись достаточно долго. Недавно в юбилейном номере журнала NEJM вышла статья, авторы которой анализируют, как оценивался риск применения лекарств на протяжении двух веков. Раньше на побочные действия тоже обращали внимание, но на первый план выходила эффективность лекарств, и еще в начале XX века применялись препараты на основе мышьяка, ртути. Но они сошли на нет, потому что их токсичность была очевидна и безо всяких исследований.

Более свежий пример – один из первых антибиотиков, стрептомицин. Хотя он и спас большое количество жизней, он оказался весьма токсичным, и в некоторых случаях приводил к глухоте. Это стало ясно без проведения каких-то дополнительных исследований.

Есть и другие примеры: церивастатин, который несколько уступал другим статинам по частоте развития побочных эффектов, или антидиабетические препараты из группы глитазонов.

Система обеспечения безопасности лекарств постоянно совершенствуется. При такой постановке вопроса искать какие-то неизведанные побочные эффекты достаточно наивно.

ЛВ: Ингибиторы АПФ – безопасный класс препаратов?

С.Ю.: Да, их побочные эффекты были выявлены еще до того, как они попали в клиническую практику. Единственное серьезное осложнение – ангионевротический отек. Он опасен, не всегда предсказуем, но крайне редок, и не ограничил применения препарата. Врачам были даны рекомендации, у каких больных можно ожидать развития этого побочного эффекта.

Частый побочный эффект – кашель, но он не опасен. Согласно рекомендациям, врач должен поинтересоваться у больного, насколько ему мешает кашель. Как правило, когда пациенты узнают, что средство продлевает жизнь, они соглашаются, что кашель не так уж и страшен.

ЛВ: Есть ли какие-то индивидуальные метаболические или генетические особенности, влияющие на эффективность ингибиторов АПФ?

С.Ю.: Это неизведанный вопрос. Подбор лекарств по генетическим особенностям звучит привлекательно, но реальные успехи в этом деле минимальны. Как правило, за этим не стоит никаких клинических доказательств, а подкреплены доводы лишь формальной логикой.

Читайте также:
Молоткообразные пальцы ног: лечение и профилактика

На метаболизм многих лекарств могут влиять как внутренние, так и внешние факторы. Классический пример – грейпфрутовый сок, который, как считается, теоретически может повлиять на действие лекарств. Но это доказано только in vitro, не в клинических исследованиях.

Когда только был разработан клопидогрел, который позиционировался как замена аспирина, были опубликованы статьи о том, что у некоторых пациентов может быть генетическая невосприимчивость к аспирину. Сейчас, много лет спустя, когда появились более современные, чем клопидогрел, препараты, стали говорить о генетической невосприимчивости уже у этому препарату. А о невосприимчивости к аспирину как-то подзабыли. Возможно, какой-то генетический фактор и есть, но мы не можем его определить при помощи наших методов – и тем более не могли тогда.

ЛВ: Как бы вы сравнили ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина?

С.Ю.: Это близкие группы препаратов, хотя между ними и есть свои различия. Чисто хронологически сложилось так, что иАПФ появились раньше, и все принципиальные вещи в отношении снижения смертности были доказаны именно на них. Сартаны пытались преподнести как более эффективные и безопасные препараты. Эта гипотеза на протяжении какого-то времени работала, но как только начали проводиться рандомизированные клинические исследования, стало ясно, что иАПФ обладают явными преимуществами. Я не знаю ни одного исследования, в котором было бы показано превосходство сартанов над иАПФ, а есть и крупные исследования, которые показывают обратное.

Интересно, что кроме упомянутой статьи в BMJ, сравнению сартанов и ингибиторов АПФ посвящен отчет FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США – прим. ред.). Это подробный обзор, объемом примерно 300 страниц. Он доказывает, что скорее уж сартаны, чем ингибиторы АПФ, обладают онкогенным действием. И с точки зрения доказательности значительно превосходит публикацию в BMJ.

Никто не говорит, что сартаны – плохие препараты, но они уступают ингибиторам АПФ, если речь идет о пациентах высокого риска. Преимущество сартанов только одно – они реже вызывают кашель. Но если перед врачом пациент высокого риска, пациент с плохим прогнозом, то ему показаны ингибиторы АПФ. Назначение сартанов в такой ситуации будет грубейшей ошибкой. Они должны назначаться тогда и только тогда, когда пациент не переносит лечение ингибиторами АПФ.

Лучшие таблетки от повышенного давления

Прежде всего, скажем, что гипертония бывает:

    Первичной, то есть считается самостоятельной патологией, при которой повышение давления – это ведущий симптом. Нередко эта патология именуется термином гипертоническая болезнь или эссенциальная артериальная гипертензия. Она может быть легкой, умеренной и тяжелой, с кризами и угрозой серьезных, смертельных осложнений.

Вторичной, когда повышение давления это всего лишь один из множества других симптомов, например, при болезнях почек, нервной системы, щитовидной железы, надпочечников.

Соответственно, уже понятно, что единого метода лечения гипертонии не существует. Поэтому и таблетки от повышенного давления врач подбирает индивидуально, из огромного множества препаратов, которые сегодня продаются в аптеках, как без рецепта, так и строго по рецепту врача. Многие из лекарств, применявшиеся 30 – 50 лет назад уже вышли из обращения, они не включены в современные протоколы терапии из-за риска побочных эффектов и осложнений (например, Клофелин или Резерпин). Часть препаратов, активно снижающих давление, используют только врачи скорой помощи, вводят их внутривенно или внутримышечно при гипертонических кризах.

Гипертония – это хроническое прогрессирующее заболевание, и ее лечение должно быть постоянным. Для поддержания показателей в безопасных границах нужно выбрать лучшие таблетки от повышенного давления, но делать это следует только после выставления точного диагноза и только совместно с терапевтом или кардиологом.

Рейтинг топ-15 по версии КП

Это рецептурный препарат, выпускается в капсулах и таблетках, применяется у людей с серьезными проблемами сердца на фоне гипертонии.

Показания:

профилактика стенокардических приступов (загрудинные боли);

предотвращение разных видов аритмий (мерцаний и трепетаний предсердий, экстрасистолий, наджелудочковых пароксизмов).

Препарат противопоказан при низкой частоте сокращений сердца, при атрио-ветрикулярных блокадах, инфарктах, проблемах с печенью. Очень осторожно его можно назначать с бета-блокаторами, могут быть негативные эффекты.

Таблетки, формы «пролонг» или раствор для внутривенного введения, относится к рецептурным препаратам группы кальциевых антагонистов.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии;

профилактика приступов стенокардии (боль в области сердца);

профилактика аритмий наджелудочкового типа.

Противопоказания для препарата довольно обширны, и важно, чтобы врач учитывал их все при решении о назначении препарата. Особенно это важно для лиц, перенесших инфаркт, имеющих проблемы с почками, блокады сердца и недостаточность левого желудочка (ХСН).

Таблетки в разной дозировке, отпускаемые строго по рецепту врача. Относятся к группе блокаторов «медленных» каналов кальция. Устраняют ишемию миокарда и повышенное давление, расслабляют гладкомышечные клетки в сосудах.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии (как в форме одного лекарства, так и в комбинации с другими группами);

лечение стабильной, ангиоспастической форм стенокардии (также, возможно в составе комбинированного лечения).

Препарат запрещен к приему при частых гипотонических приступах и наличии сердечной недостаточности тяжелой степени, острого периода инфаркта. Эффекты усиливаются при приеме с мочегонными средствами, нитратами или бета-блокаторами.

Препарат выпускается в капсулах или таблетках, относится к группе рецептурных средств. Является калий-сберегающим мочегонным средством, а значит, не приводит к потере минерала, необходимого для работы сердца. Действует за счет блокировки гормона альдостерона, который выделяют надпочечники для задержки жидкости.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии (обычно в комбинированных схемах);

устранение отечного синдрома;

при лечении проблем с надпочечниками;

при устранении отеков, вызванных проблемами с печенью и почками.

Противопоказан при высоком уровне калия, кальция или натрия в крови, болезни Адиссона, почечной недостаточности. Очень осторожно его применяют у диабетиков и пожилых людей, атрио-вентрикулярных формах блокады сердца.

Таблетки в форме ретард и пролонг, продаются по рецепту врача, относится к группе тиазидных диуретиков. Стимулирует выделение с мочой ионов хлорида и натрия, из-за чего уходит и избыток воды. Дополнительно помогает расслаблять сосуды, уменьшает нагрузку на миокард.

Показания
:

    лечение артериальной гипертонии.

Противопоказан при тяжелой недостаточности почек, поражении печени и головного мозга (энцефалопатия), при низком уровне калия в крови. Нельзя принимать вместе с лекарствами, влияющими на сократимость миокарда.

Комбинированный диуретик из двух препаратов – калийсберегающего и тиазидного диуретиков. Выпускается в таблетках, продается по рецепту врача. Приводит к усилению выведения ионов с мочой, за счет чего теряется и вода.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии (в комбинированной терапии);

устранение отечного синдрома на фоне поражений почек, печени.

Противопоказан при терминальных стадиях недостаточности почек и печени, низком уровне калия и других электролитов, уменьшении объема крови в сосудах и гипотонии. Очень осторожно применяют у людей с диабетом, мочекаменной болезнью, дефиците фолатов и алкоголизме.

Таблетки в двух формах дозировки, отпускаются по рецепту врача. Снижает давление за счет подавления выработки гормона ангиотензина, за счет чего уменьшается выделение антидиуретического гормона альдостерона. Препарат снижает нагрузку на сердце, снижает систолическое и диастолическое давление, расширяет артерии без усиления частоты сокращений сердца.

Показания:

    Мягкие и умеренные стадии гипертонии;

Инфаркт миокарда в острой стадии, если человек не получал препараты тромболитиков и кровообращение не нарушено.

Противопоказан препарат при тяжелых поражениях печени и почек, непереносимости или аллергии на компоненты лекарства.

Таблетки в разных дозировках отпускаются по рецепту врача. Препарат подавляет выделение ангиотензина, устраняет спазм артерий, снижает нагрузку на сердце и сосуды, снижая давление и в большом, и в малом круге.

Показания:

    артериальная гипертензия, в том числе почечного происхождения;

Читайте также:
Как удалить натоптыши на ногах в домашних

хроническая недостаточность сердца (в комбинации с другими препаратами);

нарушение сокращения левой половины сердца после инфаркта;

поражение почек при сахарном диабете (нефропатия).

Очень осторожно применяют препарат при поражениях почечных сосудов, на фоне приема сахароснижающих препаратов, при аутоиммунных поражениях, высоком уровне калия в плазме.

Таблетки в разных дозировках, отпускаемые по рецепту врача. Помогают блокировать ангиотензин, приводящий к спазму артерий и повышению нагрузки на сердце, не влияет на частоту сокращений миокарда. Помогает в нормализации состояния при ишемической болезни сердца (ИБС), улучшает циркуляцию крови в мозге.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии;

комбинированная терапия ИБС, стабильной формы для снижения риска осложнений;

лечение хронической недостаточности сердца;

профилактика повторного инсульта.

Осторожно нужно применять вместе с диуретиками, при стенокардии, при тяжелых поражениях почек и их сосудов, на фоне аутоиммунных заболеваний.

Таблетки в разных дозировках назначаются по рецепту врача, относятся к группе селективных бета-блокаторов. Они снижают частоту сокращений сердца, потребности миокарда в кислороде, уменьшают риск стенокардии, аритмии и снижают давление. За счет селективности мало влияют на другие органы с адрено-рецепторами.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии;

терапия при ИБС, снижение риска приступов стенокардии.

Запрещены к приему при острой и тяжелой хронической сердечной недостаточности, при выраженных блокадах сердца, при бронхиальной астме, низкой частоте сокращений сердца (менее 55 – 60 уд./мин). С осторожностью применяют с диуретиками и другими группами препаратов.

Таблетки отпускаются строго по рецепту, имеют разные дозировки. Относится к группе селективных адреноблокаторов. Нормализует давление за счет уменьшения частоты сокращений сердца, снижает нагрузку на сердечную мышцу, устраняет аритмии.

Показания
:

    лечение артериальной гипертензии;

профилактика приступов стенокардии;

лечение нарушений ритма сердца (тахикардии, экстрасистолии).

Запрещен к приему при выраженных блокадах и брадикардии, при бронхиальной астме, увеличении размеров сердца при ХСН.

Таблетки в разных дозировках, продаются только по рецепту врача. Относится к селективным бета-блокаторам, снижает сократимость сердца и нагрузку на него, нормализует ритм. Уменьшает влияние ренина на сосуды и почки, нормализуя кровообращение в сосудах.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии;

лечение хронической недостаточности сердца (в комплексе с другими препаратами);

терапия ИБС и профилактика ее осложнений;

аритмии с тахикардией и экстрасистолами;

профилактика мигренозных приступов.

Запрещен к приему при выраженных блокадах и брадикардии, при бронхиальной астме, увеличении размеров сердца при ХСН, при феохромоцитоме, тяжелых блокадах сердца.

Таблетки в разных дозировках, отпускаются строго по рецептам. Снижает давление за счет влияния на ангиотензин, блокировку его активности без побочных эффектов, не влияет на частоту сокращений сердца. Особенно значителен эффект при проблемах с почками и на фоне диабета.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии;

коррекция сердечной недостаточности 1 – 2 стадии;

улучшение работы сердца после инфаркта миокарда.

Запрещен к приему при тяжелых поражениях печени и почек, осторожно нужно применять на фоне некоторых сахароснижающих препаратов, при диете с ограничением соли.

Препарат в таблетках с разной дозировкой, продается строго по рецепту, применяется при повышении давления на фоне сопутствующих патологий (включая недостаточность сердца и диабет). Уменьшает нагрузку на миокард, помогает ему лучше питаться кислородом.

Показания:

    лечение артериальной гипертензии;

снижение риска летальных осложнений при гипертрофии левого желудочка;

терапия при сахарном диабете для защиты почек;

лечение ХСН, если другие препараты не эффективны.

Запрещено применять одновременно с ингибиторами АПФ, особенно при проблемах с почками, некоторыми сахароснижающими препаратами, на фоне непереносимости лактозы.

Препарат группы сартанов, таблетки имеют разные дозировки, отпускаются только по рецепту. Помогают в снижении давления и уменьшении нагрузки на миокард, нормализации его питания.

Показания:

Противопоказан пациентам с поражениями печени и желчного пузыря, при тяжелой недостаточности почек. Осторожно назначают при ИБС и сердечной недостаточности, особенно в пожилом возрасте.

Как выбрать таблетки от повышенного давления

Во-первых, самостоятельно, даже если вы знаете свой диагноз, выбирать препараты нельзя. На сегодняшний день существует 6 классов препаратов против повышенного давления, и все они имеют разный принцип действия и список показаний и, что самое главное – противопоказаний. Если выбрать лекарство по совету соседки, статьям из интернета или просто наугад, потому что вы слышали название этого лекарства, можно не только не снизить давление, а ухудшить свое состояние.

При выборе таблеток от давления или препаратов в любых других формах (капсулы, уколы, внутривенные вливания), врач руководствуется целым рядом критериев. Это возраст пациента, сопутствующие проблемы со здоровьем (высокий холестерин, проблемы почек, гормональный дисбаланс, диабет, ожирение), реакции сосудов, цифры верхнего и нижнего АД. Могут быть назначены препараты следующих групп:

Бета-блокаторы. Это лекарственные препараты, которые снижают давление за счет замедления частоты сокращений сердца. Если сердце работает медленнее, оно качает меньше крови и подает ее в сосуды под более низким давлением. Эти таблетки не лишены побочных эффектов – возможны высыпания на коже, слишком сильное замедление пульса, из-за чего возникает слабость и недомогание.

Мочегонные средства (второе название – диуретики). Они помогают согнать лишнюю воду из тканей и сосудов, таким образом, понижая уровень давления крови. Они тоже имеют ряд побочных эффектов – негативно влияют на сократимость сердца, могут провоцировать тошноту, судороги, головокружения, ощущение онемения пальцев или ползания мурашек (так как теряются соли).

Ингибиторы ангиотензино-превращающего фермента (или проще и-АПФ). В организме гипертоников синтезируется слишком много особого гормона – ангиотензина, который приводит к спазму сосудов и задержке жидкости, повышению давления. Лекарства из этой группы блокируют работу ферментов, которые помогают в синтезе данного гормона. Меньше гормона – меньше и спазм сосудов, ниже давление. Побочных эффектов у препаратов не очень много, но возможны аллергия и непереносимость препаратов, а также приступы кашля, которые буквально изводят гипертоников.

Антагонисты ангиотензина. Это препараты с противопоположным эффектом в отношении данного гормона. Если гормон действует на стенки сосудов, он спазмирует их и повышает давление, препараты подавляют активность гормона, связываясь с его рецепторами. Побочными эффектами от приема этих лекарств нередко становятся тошнота с головокружениями, резкое понижение тонуса сосудов и давления.

Кальциевые антагонисты. Ионы кальция отвечают за тонус артериальных сосудов, и препараты этой группы помогают расслабить сосудистые стенки, что приводит к понижению АД. Побочными эффектами от таких средств становятся тахикардия (сердце бьется учащенно) и приступы головокружений.

Важно! Зачастую врачи применяют не одно лекарство, а комбинацию из 2 – 3 средств из разных групп, чтобы эффект был более выраженным и уменьшалось количество побочных эффектов. Кроме того, доза подбирается постепенно, на протяжении 3 – 6 месяцев, пока не получится наиболее оптимальная комбинация из нескольких средств, которые поддерживают давление на стабильном и безопасном уровне.

Иногда врач дополняет базовую терапию (препараты, которые нужно пить ежедневно) еще лекарствами, которые принимают при кризах, если давление резко и сильно подскакивает. И доза также выбирается очень индивидуально. Именно поэтому невозможно назвать лучшие таблетки от давления, в каждом конкретном случае это будет своя комбинация, подходящая именно для вас.

Сравнительный мета–анализ эффективности сартанов при лечении артериальной гипертензии

Опубликовано в журнале:
РМЖ КАРДИОЛОГИЯ ТОМ 18, No 22, 2010

Д.м.н. Г.А. Барышникова
ФГУ Учебно–научный медицинский центр управления делами Президента РФ, Москва

В настоящее время в мире артериальной гипертензией (АГ) страдает один миллиард человек. АГ является важным фактором риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО), а из–за широкого распространения вносит существенный вклад (от 35 до 45%) в сердечно–сосудистую заболеваемость и смертность [1]. По мере старения населения и увеличения роли таких способствующих факторов, как ожирение, малоподвижный образ жизни и курение, к 2025 г. ожидается увеличение доли сердечно–сосудистых заболеваний в структуре смертности населения до 60% (до 1,56 млрд человек) [1,2]. Заболеваемость и смертность, связанные с неконтролируемой АГ, являются причиной существенного экономического бремени в виде расходов на лекарства, госпитализацию, хирургическое вмешательство и прочие ресурсы здравоохранения. Несмотря на широкую осведомленность о последствиях АГ и доступность эффективных методов лечения, до 32% пациентов, страдающих АГ, не получают эффективных противогипертензивных препаратов [3].

Читайте также:
После удаления ногтя на руке как ухаживать

Ренин–ангиотензин–альдостероновая система (РААС) играет ключевую роль в патофизиологии АГ, выступая первичным регулятором объема жидкости, водно–солевого баланса и объема крови. При повышении активности РААС ангиотензин–II вызывает вазоконстрикцию, повышение секреции альдостерона и активности симпатической нервной системы, что в совокупности способствует становлению и прогрессированию АГ. Блокаторы рецепторов ангиотензина–II (БРА) регулируют работу РААС, блокируя активацию рецепторов ангиотензина–II подтипа АТ1, что сопровождается вазодилатацией, уменьшением секреции вазопрессина, выработки и секреции альдостерона.

На протяжении ряда лет важную роль в лечении АГ играют БРА II, входящие в список основных антигипертензивных препаратов, которые практически сразу заявили о себе не только как о средствах для лечения АГ, но и о перспективных препаратах для предотвращения ряда ССО, лечения хронической сердечной недостаточности и заболеваний почек. Основания для их назначения при АГ значительно расширены (рис. 1), и сегодня совсем не обязательно иметь предшествующий печальный опыт применения ингибиторов АПФ в виде мучительного сухого кашля или ангионевротического отека для выбора сартанов как противогипертензивных препаратов, т.е. БРА II обрели самостоятельную ценность. Наработана серьезная доказательная база по применению этих препаратов, и, разумеется, появилась потребность провести сравнительную оценку эффективности и безопасности отдельных представителей класса сартанов. Этой цели служит мета–анализ Nixon R.M. с соавт. [4], посвященный оценке сравнительной эффективности валсартана в лечении АГ в ряду прочих БРА II. В настоящее время в России широко используются лозартан, валсартан, реже – эпросартан, ирбесартан, телмисартан, кандесартан. За каждым из этих препаратов значительная доказательная база, например лозартан доказал свои преимущества перед атенололом в лечении АГ с сопутствующей гипертрофией левого желудочка (исследование LIFE), ирбесартан доказал наличие у него мощного нефропротективного потенциала (исследования IDNT и IRMA–2), эпросартан эффективно предупреждал развитие повторного инсульта в исследовании MOSES. Что касается сравнения противогипертензивной активности различных сартанов, то в большинстве посвященных этому вопросу мета–анализов сообщалось о сопоставимой активности различных БРА [5], однако при этом либо не рассматривалась эффективность валсартана, либо он применялся в низкой дозе (до недавнего времени валсартан применялся в основном в дозе 80 мг/сут., в то время как с 2001 г. рекомендуемая стартовая доза валсартана для лечения АГ 160 мг/сут., максимальная – 320 мг/сут.).

Рис. 1. Клинические ситуации в пользу применения БРА II в рекомендациях ВНОК

Валсартан поистине «препарат–многостаночник», доказавший свою эффективность при АГ (исследование VALUE), при хронической сердечной недостаточности (исследование Val–HeFT), при остром инфаркте миокарда (исследование VALIANT). Общее число включенных в эти исследования пациентов превысило 34 тыс. человек. Валсартан стал первым препаратом из класса БРА II, который был зарегистрирован для лечения больных ХСН. В исследовании Val–HeFT [7] в течение 2 лет наблюдали 5010 больных ХСН со II– IV ФК NYHA, которые получали рекомендуемую терапию, в составе которой могли назначать иАПФ, бета–блокаторы, диуретики и дигоксин. К проводимой терапии был добавлен либо валсартан в стартовой дозе 40–80 мг с последующим увеличением до 160 мг 2 раза/сут., либо плацебо. Добавление валсартана к проводимой терапии, включая иАПФ в 93% случаев, привело к снижению риска развития смертности и сердечно–сосудистой заболеваемости на 13,2% (р=0,009) в основном за счет снижения количества госпитализаций вследствие ХСН. В подгруппе пациентов, не получавших иАПФ, применение валсартана снижало риск общей смертности на 33,1 % (р = 0,017), а риск развития комбинированной точки (общая смертность + сердечно–сосудистые события) – на 44 % (р = 0,0002). В исследовании Val–HeFT было показано, что при лечении валсартаном наблюдается достоверное по сравнению с плацебо, снижение активности мозгового натрийуретического пептида, считающегося одним из важных маркеров прогрессирования сердечной недостаточности. При лечении валсартаном отмечалось и меньшее, по сравнению с группой плацебо, нарастание активности норадреналина – еще одного неблагоприятного прогностического маркера. В результате дополнительного анализа результатов исследования Val–HeFT была обнаружена способность этого препарата предупреждать развитие мерцательной аритмии. В исследовании VALIANT [8] изучалось применение валсартана у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и/или дисфункцией левого желудочка, с использованием БРА в сравнении с иАПФ на течение острого ИМ. В исследование включались больные в течение 0,5–10 дней после развития ИМ. По данным этого исследования, монотерапия валсартаном в дозе 160 мг 2 раза/сут оказалась такой же эффективной в лечении постинфарктных больных с дисфункцией левого желудочка и/или сердечной недостаточностью, как и монотерапия каптоприлом в дозе 50 мг 3 раза/сут., ценность применения которого в подобной ситуации была доказана ранее. Следует отметить лучшую переносимость валсартана. Вместе с тем комбинированная терапия ингибитором АПФ и БРА не давала дополнительного улучшения прогноза у больных после ИМ по сравнению с монотерапией иАПФ. По итогам VALIANT оба препарата можно в равной степени применять при остром инфаркте миокарда у пациентов с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. Выбор будет, очевидно, определяться переносимостью и стоимостью этих препаратов. В исследовании KYOTO HEART [9] оценивали у 3031 пациента эффективность валсартана, присоединенного к проводимой антигипертензивной терапии у больных с неконтролируемой АГ и высоким риском осложнений. Пациенты были рандомизированы в группу получающих дополнительно валсартан в дозе до 320 мг/сут. и группу получающих другие препараты за исключением БРА. В качестве первичной конечной точки была сумма всех фатальных и нефатальных сердечно–сосудистых событий. В среднем период наблюдения составил 3,3 года. В обеих группах был достигнут одинаковый контроль за уровнем АД: давление снизилось со 157/88 до 133/76 мм рт.ст. У больных группы валсартана по сравнению с другой группой достоверно снизился риск развития событий первичной конечной точки на 45%. Таким образом, присоединение валсартана к лечению недостаточно контролируемых больных АГ не только позволило добиться целевого уровня, но и значительно улучшило прогноз.

В исследовании VALUE (2004) также осуществлялось увеличение дозы валсартана с 80 мг до 160 мг/сут. [10], поскольку в этих исследованиях была продемонстрирована высокая эффективность валсартана, целесообразно сравнить эффект валсартана и других сартанов в сопоставимых дозах. Nixon R.M. с соавт. [4] при проведении в 2009 г. крупного мета–анализа (13 тыс. пациентов) учел недостатки проведенных ранее мета–анализов, отобрав для анализа исследования, в которых различные сартаны назначались в сопоставимых дозах, в том числе исследования с валсартаном, используемым в более высоких дозах (160–320 мг/сут.). Как уже сообщалось ранее, целью мета–анализа было изучение сравнительной эффективности разных сартанов в снижении систолического (САД) и диастолического (ДАД) АД у больных с эссенциальной АГ. Были проанализированы результаты краткосрочных проспективных рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований, проведенных за период с октября 1997 г. по май 2008 г. (более 10 лет), в которых у больных АГ (лица старше 18 лет с 1 –2 степенью повышения АД, ДАД – 90–115 мм рт. ст.) применялся хотя бы один сартан. Были использованы англо– и германоязычные базы данных MEDLINE, EMBASE, EMBASE Alert, а также базы данных Кокрановских систематических обзоров и клинических исследований и научного цитирования (SciSearch). Всего в мета–анализ было включено 31 исследование (13110 больных), распределение по количеству исследований с применением различных сартанов приведено на рисунке 2. Авторы мета–анализа включали только те исследования, в которых титрование доз препаратов либо не проводилось, либо проводилось форсированно. При этом дозировки сартанов классифицировались как «низкие», «средние» и «высокие» (рис. 3).

Рис. 2. Распределение препаратов по количеству исследований, в которых оценивалась их эффективность в мета–анализе (R.M. Nixon et al., [4])

Препарат Количество исследований
Лозартан 13
Валсартан 12
Кандесартан 6
Ирбесартан 6
Телмисартан 5
Олмесартан 2
Рис. 3. Суточные дозы сартанов, используемых в исследованиях, включенных в мета анализ (Nixon R.M. с соавт. [4])
Препараты Низкие дозы, мг Средние дозы, мг Высокие дозы, мг
Лозартан 50 100
Валсартан 80 160 320
Кандесартан 8 16 32
Ирбесартан 150 300
Телмисартан 40 80
Олмесартан 10 160 320
Читайте также:
Раствор димексида для компресса на суставы инструкция

При оценке результатов мета–анализа авторы прежде всего отметили связь эффекта всех БРА с используемой дозой препаратов. На рисунке 4 приведены данные по снижению САД и ДАД при использовании различных доз валсартана. Причем валсартан в дозе 160 мг оказался эффективнее лозартана в дозе 100 мг и ирбесартана в дозе 150 мг/сут. Таким образом, валсартан снижал САД достоверно лучше, чем лозартан (на 3,31 мм рт.ст.) и ирбесартан (на 3,56 мм рт.ст.), и ДАД – лучше, чем лозартан (на 1,95 мм рт. ст.), ирбесартан (на 2,06 мм рт.ст.) и кандесартан (на 1,85 мм рт.ст. Других статистически достоверных различий в эффективности различных сартанов, при использовании их в эквивалентных дозах обнаружено не было.

Для уточнения этих данных авторы мета–анализа рекомендуют провести специально спланированные рандомизированные клинические исследования с прямым сравнением разных препаратов друг с другом.

В настоящее время на российском рынке появился препарат Валз (фармацевтическая компания Актавис). Отличительной особенностью Валза является наличие всех трех зарегистрированных показаний, как и у оригинального валсартана: АГ, ХСН и повышение выживаемости пациентов с острым инфарктом миокарда. Это может быть важно для практического врача при выборе назначаемого препарата. Следует отметить и наличие комбинированного препарата валсартан+гидрохлоротиазид Валз Н, более выраженно снижающего АД по сравнению с валсартаном. По результатам исследования на биоэквивалентность доказано, что Валз эквивалентен оригинальному валсартану. Валз сочетает высокую эффективность и сравнительно невысокую стоимость, что делает препарат доступным для большинства пациентов.

Сартаны или ингибиторы апф что лучше

Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова», Москва Автор для связи: М.Л. Максимов – доцент, д.м.н., проф. кафедры; e-mail: Maksim_maksimov@mail.ru

В1898 г. два профессора стокгольмского Каролинского университета, Robert Tigerstedt и его ученик Per Gunnan Bergman, выделили из почек вещество, которое они назвали ренин, что послужило началом нового периода в истории физиологии. Это открытие привело к пониманию многих механизмов регуляции артериального давления (АД), процессов компенсации и декомпенсации в сердечно-сосудистой системе. После открытия в 1965 г. S. Perreira ингибирующего фактора в составе яда южноамериканской змеи Bothrops jararaca истории разработки ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов 1-го типа к ангиотензину (БРА) шли параллельными путями [1]. Первым был получен препарат класса БРА – саралазин, однако непредсказуемость его эффектов при клиническом применении притормозила процесс изучения БРА (сартанов), поэтому первыми нашли свое место в практической кардиологии ИАПФ. В 1971 г. был синтезирован первый ИАПФ – тепротид.

В 1975 г. в лабораториях компании Squibb появился первый ИАПФ перорального приема – каптоприл.

В 1978 г. в журнале New England Journal of Medicine опубликована первая работа по применению каптоприла больными артериальной гипертензией – АГ [2]. Создание и активное клиническое применение новых классов лекарственных препаратов в последней четверти ХХ в. позволили изменить течение и прогноз тяжелейших заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Известно, что активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет ключевую роль в патогенезе сердечной недостаточности и многих других сердечно-сосудистых заболеваний [3]. Помимо этого долгосрочные эффекты повышенной продукции ренина, ангиотензина II (АII) и симпатического гипертонуса включают развитие дислипидемии, нарушений сердечного ритма, гиперкоагуляции, эндотелиальной дисфункции, инсулинорезистентности, увеличения массы тела.

Для эффективного противодействия негативным влияниям РААС существует несколько классов антигипертензивных средств: β-адреноблокаторы (БАБ), ИАПФ, БРА и антагонисты альдостерона. Совсем недавно был синтезирован первый прямой ингибитор ренина – алискирен.

Устранить все негативные эффекты AII в настоящий момент можно двумя способами – снижением активности АПФ и блокадой рецепторов 1-го типа к AII без нарушения синтеза АПФ. Первая цель достигается применением ИАПФ, которые почти за 30 лет изучения и успешного клинического применения стали “золотым” стандартом лечения хронической сердечной недостаточность (ХСН), препаратом первого ряда в лечении АГ, в т. ч. и симптоматической, заболеваний почек и сахарного диабета – СД [4–6]. Вторая задача успешно решается с помощью БРА. История применения сартанов более сложная: препараты находятся в тени своих более изученных “коллег” – ИАПФ [1]. И каждый раз возникает неизбежный вопрос: что лучше применять в конкретной клинической ситуации – ИАПФ или БРА II (сартаны)? В связи с этим особо показательны попытки сравнения этих двух самых мощных по влиянию на РААС классов препаратов.

Каждая группа препаратов имеет свои плюсы и минусы (табл. 1). Уникальность ИАПФ – в обеспечении двойного терапевтического эффекта: ослабляют агрессивное воздействие AII (прессорное звено) и усиливают защитное действие брадикинина (депрессорное звено). Однако именно брадикининовый механизм действия ИАПФ, играющий важную роль в ремоделировании сердца и сосудов, лежит в основе возникновения кашля (5–7 % пациентов, длительно получающих ИАПФ), что иногда является причиной вынужденного прекращения лечения [4–6].

Главные отличительные черты БРА – высокая безопасность и малое число побочных эффектов, сравнимое с плацебо, из-за отсутствия влияния на распад брадикинина. Отсутствие кашля и ничтожно малое количество аллергических реакций являются безусловным преимуществом сартанов по сравнению с ИАПФ [7–12].

Казалось, что еще может скомпрометировать доброе, проверенное временем имя ИАПФ? Им оказался пресловутый “эффект ускользания” действия ИАПФ, а значит, снижение их эффективности с течением времени. Действительно, в норме около 75 % АII образуются при помощи химаз и некоторых других ферментов. При кратковременной терапии ИАПФ блокирует АПФ-зависимый путь образования AII и, следовательно, его эффекты, направленные на вазоконстрикцию, патологическое ремоделирование органов и синтез альдостерона [8–12]. Вместе с тем при длительном применении ИАПФ (месяцы и годы) постепенно начинает активироваться не-АПФ-зависимый путь синтеза AII c частичным восстановлением его эффектов. Указанный механизм может приводить к “ускользанию” части нейрогуморальных эффектов ИАПФ при длительном лечении больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. При продолжительной терапии ИАПФ не способны стабильно контролировать концентрацию альдостерона, вызывающего развитие фиброза в миокарде и сосудах, что лежит в основе их ремоделирования. Этот эффект получил название феномена выскальзывания блокады альдостерона ИАПФ [5, 6].

Но, несмотря на это, на протяжении долгого времени ИАПФ владели “пальмой первенства”, найдя признание и популярность среди врачей. История популярности началась в 1987 г.,

когда в Скандинавии было проведено исследование CONSENSUS. В нем впервые больным тяжелой ХСН был назначен ИАПФ эналаприл, который снизил по сравнению с плацебо риск смерти больных через 6 и 12 месяцев [14]. С этого момента ИАПФ стали считаться препаратами, способными улучшить выживаемость больных ХСН.

Тем не менее после более чем 20-летнего затишья в отечественных и зарубежных изданиях вновь возрос интерес к применению сартанов, обладающих длительным эффектом, применяемых перорально и имеющих фармакологические отличия от ИАПФ. Вторым после саралазина в группе сартанов появился лозартан, синтезированный лишь в 1995 г. С его открытием начался новый эпизод в поединке двух лидеров терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Уже через 4 года после регистрации лозартана БРА заняли прочные позиции во всех национальных и международных консенсусах по лечению АГ, а в 2005 г. были включены в рекомендации по лечению ХСН. Различные представители этого класса препаратов имеют свои особенности – фармакокинетические (биодоступность, распределение, период полувыведения) и фармакодинамические (сродство к ангиотензиновым рецепторам 1-го и 2-го типов, обратимость и конкурентность их связывания), а некоторые обладают дополнительными свойствами: агонизмом к PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) – рецепторам, ответственным за чувствительность периферических тканей к инсулину, урикозурическим эффектом или способностью угнетать симпатическую нервную систему. В ряде клинических исследований были выявлены дополнительные органопротективные эффекты сартанов – это кардио- (LIFE, JIKEI-HEART), нефро- (IRMA II, IDNT, MARVAL, RENAAL, DROP), нейропротекции (MOSES, LIFE), улучшение гликемического профиля (LIFE, VALUE, NAVIGATOR) [15–24].

В национальных рекомендациях по диагностике и лечению АГ Всероссийского научного общества кардиологов (2010) отмечены ситуации, в которых применение сартанов и ИАПФ особенно целесообразно [25] (табл. 2).

Читайте также:
Коксартроз тазобедренного сустава 3 степени группа инвалидности

При прямом сравнении БРА с ИАПФ получена схожая способность контролировать АД при лучшей переносимости сартанов пациентами с симптомной ХСН (ELITE II) и ИМ (OPTIMAAL, VALIANT) [26–28]. Однако сартаны оказались оптимальным решением для пациентов с непереносимостью ИАПФ и ХСН в исследованиях Val-HeFT и CHARM-Alternative [29, 30]. В нескольких крупных мета-анализах, посвященных сравнению эффективности и безопасности сартанов и ИАПФ для пациентов с АГ, ИБС, протеинурией, не было получено ни одного вразумительного ответа на вопросы классовых преимуществ БРА или ИАПФ [31–33]. Согласно результатам одного из мета-анализов, прямое сравнение эффективности двух классов препаратов на пациентов с АГ не выявило разницы между показателями смертности, сердечно-сосудистых событий, признаков прогрессирования СД, а также функции левого желудочка или функции почек. Однако частота случаев возникновения кашля была выше в группе применения ИАПФ [32].

В другом мета-анализе с включением 49 рандомизированных исследований с участием пациентов с микроальбуминурией или протеинурией, вызванных СД и другими заболеваниями, ИАПФ и БРА в равной степени способствовали уменьшению уровня протеинурии. При сравнимом гипотензивном эффекте, влиянии на выраженность протеинурии, а также снижении риска общей смертности, сердечно-сосудистой смертности, риска развития сердечно-сосудистых событий ИАПФ уступали БРА по частоте возникновения нежелательных явлений, среди которых преобладал кашель. Применение комбинации ИАПФ и сартанов повышало частоту случаев развития гипотензии и ухудшения функции почек [33].

Р. Verdecchia [34] и соавт. в Европейском кардиологическом журнале анализируют различия влияния обеих стратегий на системный уровень АД. Было выявлено, что сартаны достоверно слабее (на 9 %) снижали АД в 1-й линии монотерапии против ИАПФ (3–14 %) [34]. Однако следует отметить, что в 2000–2005 гг. доказательная база сартанов только набирала силу и в первых исследованиях дозы сартанов были более низкими по сравнению с уже исследованными высокими дозами ИАПФ.

Напротив, у ИАПФ накапливались отрицательные результаты по профилактике острого ИМ в исследованиях QUIET и PEACE, повышению смертности после острого ИМ на фоне применения эналаприла в исследовании CONSENSUS II [35–37].

В последнем мета-анализе M. Law и J. Morris (2009) при сравнительном анализе интенсивности снижения АД среднетерапевтических доз препаратов основных антигипертензивных групп достоверных различий выявлено не было. Наиболее важным результатом данного анализа было то, что у больных АГ при применении сартанов против других антигипертензивных средств, включая ИАПФ, не было получено менее эффективного влияния на профилактику сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС и АГ [38]. Таким образом, можно утверждать, что после проведенных мета-анализов разными коллективами исследователей специалисты приходят к единому мнению: сартаны, так же как и ИАПФ, влияют на прогноз больных ИБС и/или АГ в плане профилактики острого ИМ.

Одним из ярких примеров отсутствия преимуществ одной из групп препаратов является исследование ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), спланированное специально для окончательного прояснения ситуации с соперничеством БРА и ИАПФ. Одна из задач ONTARGET состояла в оценке дополнительных преимуществ совместного назначения БРА телмисартана в дозе 80 мг/сут и ИАПФ рамиприла в дозе 10 мг/сут по сравнению с монотерапией рамиприлом или телмисартаном в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, риска развития ИМ, мозгового инсульта и госпитализации по поводу СН у пациентов высокого риска. Кроме того, в цели исследования входило подтверждение следующей гипотезы: телмисартан в дозе 80 мг/сут так же эффективен в плане влияния на прогноз, как и рамиприл в дозе 10 мг/сут [39].

По влиянию на АД телмисартан оказался несколько эффективнее, чем рамиприл. Исходя из предпосылки, будто выраженность органопротективных эффектов антигипертензивных средств в основном зависит от степени снижения АД, естественно было бы ожидать столь же значительных различий между исследуемыми стратегиями блокады РААС по влиянию на конечные точки, однако таких различий в ONTARGET получено не было. Кривые кумулятивного риска наступления первичных исходов (сердечно-сосудистой смерти, ИМ, мозгового инсульта и госпитализации по поводу СН) за все четыре года наблюдения для телмисартана и рамиприла выстроились почти параллельно, так же как и кривые для рамиприла и комбинированной терапии. При дополнительном анализе с учетом первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, инсульт) были получены схожие результаты [39].

Схожие результаты были получены и в исследовании VALIANT (Valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial), целью которого стало сравнение способности ИАПФ и сартанов предотвращать повторные сердечно-сосудистые события. Члены группы, проводившей исследование VALIANT, выполнили ретроспективный анализ вторичных конечных точек, включивших сердечно-сосудистую смертность и ее сочетание с нефатальными сердечно-сосудистыми событиями: ИМ, госпитализациями в связи со стенокардией, инсультом, процедурами реваскуляризации. В исследование были включены 14 703 пациента, которые между 12 часами и 10 сутками от начала ИМ при наличии систолической дисфункции левого желудочка и/или признаков СН (кроме шока, гипотензии и клинической нестабильности) были рандомизированы на получение каптоприла, валсартана или их комбинаций. Число установленных фатальных и нефатальных ИМ за последующее наблюдение в группах оказалось сопоставимым: для первого события – 559, 587 и 554 случая (р = 0,651), для суммы событий – 798, 796 и 756 случаев (р = 0,965) соответственно в группах ИАПФ, БРА и их комбинации. Схожая картина получена при анализе частоты реваскуляризаций, инсультов, госпитализаций по поводу стенокардии, а также сочетания сердечно-сосудистой смерти с этими сосудистыми собы-тиями [28].

Эндотелиальной дисфункции придается исключительная роль в становлении и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Выраженная дисфункция эндотелия при АГ и ХСН обусловлена гиперактивацией РААС. Следовательно, фармакологическая блокада рецепторов 1-го типа к АII может сопровождаться коррекцией нарушений функции эндотелиоцитов, что в свою очередь должно обусловливать дальнейшее снижение риска сердечно-сосудистых осложнений.

В сравнительном исследовании, посвященном оценке влияния ИАПФ рамиприла (n = 99) и БРА ирбесартана (n = 25) на эндотелиальную функцию пациентов с СД 2 типа и атеросклерозом, преимуществ какого-либо из классов препаратов выявлено не было. В группе ИАПФ через три месяца терапии показатели эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии изменились с начального (3,55 ± 2,8) до 05,62 ± 4,18, тогда как показатели эндотелийнезависимой дилатации – с начального (12,62 ± 7,48) до 12,8 ± 7,04; p = 0,835. В группе БРА изменения показателей функции эндотелия носили следующий характер: показатели эндотелийзависимой дилатации повысились с 4,42 ± 2,95 в начале терапии до 6,28 ± 3,26; p = 0,039, а показатели эндотелийнезависимой дилатации снизились с 10,69 ± 5,85 до 9,54 ± 4,78; p = 0,229, однако эти изменения статистически недостоверны [40].

Таким образом, можно сделать такой вывод: ИАПФ и БРА оказывают практически одинаковое влияние на функцию эндотелия пациентов с СД 2 типа и атеросклерозом. Однако в данном и в ряде других исследований не проводилась оценка маркеров дисфункции эндотелия, таких как эндотелин-1, оксид азота, асимметричный диметиларгинин и др. Определение данных маркеров у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями позволит сделать новые выводы о влиянии фармакотерапии ИАПФ и БРА на функцию эндотелия лиц с сердечно-сосудистой патологией.

За период времени, прошедший с момента издания последней версии Европейских рекомендаций по лечению и диагностике АГ, показания к назначению БРА значительно расширились. К ранее имевшимся показаниям (АГ, нефропатия при СД 2 типа, диабетическая микроальбуминурия, гипертрофия левого желудочка и непереносимость ИАПФ) добавились такие заболевания, как ХСН, перенесенный ИМ, фибрилляция предсердий, метаболический синдром и СД. Поэтому сложившиеся ранее представления врачей о сартанах как о препаратах, назначаемых лишь при непереносимости ИАПФ, уходят в историю. Сдадут ли свои позиции ИАПФ или, наоборот, докажут свои неоспоримые преимущества перед БРА, покажут практика и новые специально спланированные рандомизированные клинические исследования.

Рейтинг
( Пока оценок нет )
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!: